西湖大学/西湖实验室主研人员邓波波和周婷领导的团队开发了一种用于工程化快速起效共价蛋白治疗药物的高通量平台。相关研究以《快速起效共价蛋白药物的高通量筛选系统》为题发表在《Science》杂志上，研究团队称该方法为下一代生物制剂的开发提供了新的技术路径。

共价蛋白开发面临动力学不匹配

研究人员指出，共价小分子药物通过与靶点形成不可逆键，在癌症治疗中已取得显著进展，并推动了将共价策略拓展至蛋白质治疗、尤其是工程化小蛋白的尝试。但在蛋白药物场景中，开发受到“动力学不匹配”制约：小蛋白在体内清除速度快，而共价键形成往往较慢，导致难以在有效暴露时间内完成不可逆结合。此外，领域内也缺少可用于系统优化共价蛋白反应性的高通量平台。

为应对上述问题，团队提出在蛋白骨架内精确定位化学反应基团，通过分子预组织来加速共价键形成，而不是依赖提高内在反应活性。

平台结合酵母展示与化学修饰，实现大规模筛选

基于这一思路，研究团队构建了一个将酵母表面展示与化学选择性蛋白修饰相结合的高通量平台，可用于筛选多样的交联剂以及数百万规模的蛋白变体。研究人员表示，通过优化反应基团的定位与局部化学环境，该平台能够实现快速且不可逆的靶点结合。

以PD-L1为靶点验证：共价拮抗剂IB101

研究团队利用该平台开发了针对PD-L1的共价拮抗剂IB101。结构分析显示，IB101形成了明确的结合口袋，可将反应基团精确定位至活性构象，从而显著加快共价键形成。

功能实验方面，研究人员称IB101能够有效阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，并在小鼠模型中表现出较强的抗肿瘤活性。研究还提到，尽管IB101体内半衰期较短，但其实现了持久的靶点结合与肿瘤抑制效果，在同等条件下优于传统抗体疗法。

细胞因子工程应用：共价IL-18变体IB201

除免疫检查点靶点外，该平台还被用于细胞因子工程。研究团队开发了共价IL-18变体IB201，使其能够快速与受体形成共价相互作用，从而增强信号强度并延长信号持续时间。

体内研究结果显示，IB201可诱导强效抗肿瘤免疫反应，且未检测到系统性毒性。研究人员认为，这些结果显示共价工程在提升细胞因子疗法疗效与安全性方面具有潜力。

拓展至抗病毒：针对SARS-CoV-2 RBD的共价抑制剂

研究团队还将该平台用于开发针对SARS-CoV-2受体结合域（RBD）的共价抑制剂。研究称，该分子实现了持久的病毒中和效果，显示该方法可适用于不同治疗模式。

研究人员表示，该研究确立了一种用于设计快速起效共价蛋白治疗药物的通用策略，通过使共价键形成的时间尺度与体内快速清除相匹配，缓解了该领域的关键限制，并为兼具快速动力学与持久靶点结合能力的生物制剂提供了新的设计框架。