G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内数量最多的一类细胞表面蛋白，可识别激素、神经递质及药物，并参与调控多种生理过程。该类受体也是目前市场上超过30%药物的作用靶点。组胺H1受体（H1R）作为GPCR的一个亚型，与过敏反应、炎症、血管通透性、气道收缩以及觉醒和认知功能等过程相关。尽管抗组胺药主要针对H1R，但疗效仍存在局限，促使研究人员从新的角度审视H1R配体的作用机制。

从亲和力走向结合热力学

近年来，药物设计的关注点不再仅限于配体与靶蛋白的亲和力或结合能，还逐步强调结合能的组成——焓与熵的贡献。研究人员认为，焓-熵补偿等概念有助于解释配体选择性与异构体特异性。不过，焓与熵等热力学参数的直接实验测量在膜蛋白体系中仍较具挑战。

在这一背景下，日本东京理科大学（TUS）生命系统工程系白石光纪教授团队对H1R的结合热力学开展系统研究。研究由博士一年级学生金子浩人及副教授安藤忠等参与，相关成果于2026年1月26日在线发表于《ACS Medicinal Chemistry Letters》。

以多塞平E/Z异构体为模型

研究选取多塞平作为模型配体。多塞平是一种三环类抗抑郁药，同时也是常用的H1R抑制剂，通常以E-与Z-几何异构体混合物形式存在。既往研究显示，Z-异构体对H1R的亲和力约为E-异构体的五倍，并指出受体中的关键苏氨酸残基Thr1123.37与这种异构体依赖性选择性相关。

为进一步解释上述差异，研究团队利用酿酒酵母表达系统制备受体，并结合等温滴定量热法与分子动力学模拟，测量并分析多塞平E/Z异构体与H1R的结合热力学特征。

受体突变验证关键残基作用

研究人员构建并比较了两种受体：野生型H1R（H1R_WT）以及T1123.37V突变体（将Thr1123.37替换为另一种氨基酸）。随后，团队分别测试两种受体与多塞平混合物以及单独E-、Z-异构体的结合情况，以评估Thr1123.37对结合过程的影响。

实验结果显示，H1R_WT与T1123.37V突变体在总体结合能方面差异不显著，但焓与熵的贡献出现明显分化：H1R_WT的结合更偏向焓驱动，而突变体中焓贡献降低、熵贡献相对增加。

在异构体层面，Z-异构体与H1R_WT结合时表现出更大的焓增益，同时伴随更显著的熵损失，相较E-异构体差异更为突出；但在T1123.37V突变体中，这些差异不再明显。研究还观察到，Z-异构体在H1R_WT上的结合能高于E-异构体，而在突变体中两者结合能趋于相当，与既往关于亲和力差异的结论一致。

研究团队据此指出，Thr1123.37可能在配体结合过程中参与调节焓增益与熵损失之间的平衡，并且对Z-异构体的影响更为显著。

分子动力学模拟指向“构象限制”

为解释Z-异构体高亲和力的分子基础，研究人员进一步开展分子动力学模拟。模拟结果显示，Z-异构体的高亲和力结合与构象限制相关，这与实验中观察到的“高焓、低熵”特征相一致。

白石光纪表示，这些关于GPCR-配体相互作用中焓-熵权衡的机制性信息，提示在设计具备优化热力学性质的配体时，需要将构象限制与分子柔性纳入考虑。研究团队同时指出，将结合热力学分析与分子动力学模拟结合的方法，也可推广至其他GPCR及蛋白质体系，用于支持合理药物设计。

对药物研发的意义

研究认为，分子构象的细微变化可能改变焓-熵平衡，从而影响配体选择性与结合特征。团队表示，对这些热力学机制的理解有助于为后续药物设计提供框架，并为进一步探索GPCR及其他蛋白质-药物相互作用中的焓-熵关系提供参考。