理解体内基因表达的规律推动了21世纪生物学与治疗学的发展，但现有研究多集中在单一器官或局部组织。芝加哥大学普利茨克分子工程学院（UChicago PME）副教授尼古拉斯·谢弗里尔（Nicholas Schieferl）团队近日公布一套新系统，旨在从分子、细胞到组织与器官层面，系统性刻画疾病对全身的影响。

该跨学科项目由实验室工作人员科学家玛吉·克莱文格（Maggie Klevenge）牵头，并与多家工业与学术机构合作。团队通过开发新的标本制备技术，并结合包括机器学习模型在内的计算工具，绘制了小鼠全身切片的基因表达图谱。

研究团队表示，该系统能够准确映射小鼠体内所有器官与组织区域，并覆盖约75%的已知细胞类型，为研究者提供一套用于研究实验室小鼠全身分子与细胞过程的工具包。相关成果已发表于《Cell》，研究人员称其可用于基础科学研究及药物发现等方向。

以全身尺度开展空间转录组测量

这项技术基于空间转录组学，结合高分辨率显微镜与基因测序手段，在组织结构背景下测量基因表达。尽管空间转录组学在过去十年持续优化，使研究者能够更细致地观察器官或组织样本的结构与疾病状态，但其测量范围长期受限于较小的组织尺度。

谢弗里尔团队希望将该类方法扩展到整只小鼠。2025年，团队开发了Array-seq技术，利用DNA微阵列与定制探针分析组织样本。为实现对整只小鼠的分析，研究人员进一步攻克标本制备环节：需要制备极薄切片，将冷冻小鼠体切片转移到Array-seq载玻片上，同时保持组织完整并保护RNA。

团队与日本横滨鹤见大学川本忠文教授合作，获得厚度相当于平均细胞大小的小鼠全身横截面切片。完成空间转录组学分析后，研究人员又开发新的计算模型，用于对整只小鼠的细胞信息进行注释。该模型在实验室长期工业合作伙伴——日本千叶Combinatics公司阿什维尼·帕蒂尔（Ashwini Patil）的协助下完成。

此外，团队与复旦大学（上海）人工智能专家鲍峰教授合作，建立机器学习模型，使其能够在仅使用苏木精-伊红（H&E）染色的组织切片上标注每个器官、组织与细胞类型。H&E染色是组织研究与临床诊断中最常用的染色方法之一。

在败血症小鼠模型中验证系统能力

为验证新系统的应用价值，研究团队将其用于测量败血症小鼠模型中的炎症反应。研究人员称，他们得以在前所未有的规模上量化系统性炎症对不同细胞类型以及主要器官组织的影响，并认为这为实验室小鼠及其他模型系统的分子图谱绘制提供了新的路径。

研究团队表示，该系统可用于研究基因在全身不同区域的作用，也可用于观察新药对组织的影响，包括可能未被预期的变化。团队下一步计划将测量与建模从“单张切片”扩展到“整只小鼠”，以获取构建“虚拟小鼠”所需的数据基础。

论文作者还包括丹尼斯·西普尔科（Dennis Sypelko）、阿什维尼·帕蒂尔、李博涵、高濑道弘、梅灵涵、麦迪逊·普拉斯特（Madison Plaster）、加布里埃拉·里奇（Gabriella Ricci）和鲍峰。