得益于现代疗法，癌症诊断已不再等同于“自动的死亡判决”，但部分患者仍面临副作用明显、疗效有限等问题。威廉与玛丽学院研究人员近日在《生物偶联化学》（Bioconjugate Chemistry）发表研究称，其设计出一种新型抗体药物偶联物（ADC），目标是提升现有获批癌症药物的效力，并在工艺层面降低成本。

ADC通常被比作“携带弹头的制导导弹”，由用于识别癌细胞的抗体与用于杀伤的强效毒素组成，相较传统非靶向疗法更具针对性。威廉与玛丽学院麦克劳德·泰勒杰出教授道格拉斯·杨（Douglas Young）团队在此基础上提出多价化思路。杨表示，如果将现有获批ADC比作“只有一个载药座位的车辆”，其团队构建的ADC“有两个”，从而扩展了疗法携带更多或不同类型药物的能力。

研究团队在乳腺癌细胞实验中测试了其构建的抗体-毒素-探针偶联物：该ADC同时携带毒素与荧光探针，实验结果显示在8小时内几乎完全杀死细胞。杨称，研究的关键在于开发出一种快速高效的新反应，用于制备性能增强的治疗剂，并有望在提高安全性与效力的同时减少有害副作用。

研究人员强调，该反应具有生物正交性，即可在生物系统所需条件下发生而不干扰人体自然化学过程。杨指出，在已知化学反应中，能在37摄氏度、中性pH、水溶液等条件下进行且不破坏细胞天然化学的反应并不多；生物正交化学的发展曾获得2022年诺贝尔奖。他同时表示，本项研究由本科生主导并拓展了这一“稀有化学类别”。

在疗法设计层面，团队将问题指向现有ADC的若干限制。研究称，自2000年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准14种ADC，覆盖乳腺癌、肺癌和膀胱癌等适应症，但这类疗法仍面临剂量输送稳定性不足、通常一次仅携带一种毒素等挑战，杀伤力与复发风险问题仍然存在。

杨解释，剂量稳定与可预测性难题与蛋白质的基本构成有关：蛋白质虽然功能多样，但由20种天然氨基酸构成，这些氨基酸主要使用元素周期表中的5种元素，导致可用化学反应受限。当尝试将药物连接到蛋白质上时，化学相似性会使连接位置与数量难以精确控制，进而影响药物剂量、稳定性及人体反应，甚至造成患者每次用药剂量不一致。

为解决上述问题，团队采用非典型氨基酸（ncAA）策略，即在蛋白质中引入人体自然不存在的新反应性位点。本研究中，研究人员利用ncAA在抗体上引入三键，使其成为与蛋白质其他部分显著不同的反应位点，从而实现更可控的偶联。杨表示，插入三键可确保抗体仅在该位点连接药物；随后通过实验室此前已适配至生理条件的化学反应完成连接，并在过程中引入另一三键位点，使抗体具备进一步载药的可能。

在“多价化的新反应”部分，研究团队称，现有获批ADC多为单价结构，即仅有一个药物连接位点；其目标是通过多价复合物提升灵活性与效力，使其能够携带两种药物，或携带一种药物加一种荧光探针。研究中，学生团队利用三键化学连接氨基氧基功能团并加入荧光探针，验证了多价ADC概念。杨表示，所得复合物具备特异性强、效力高且可追踪等特点；尽管本研究中第二“载荷”为荧光探针，但后续工作可用另一种药物替代，以不同机制攻击癌症并降低耐药风险。

在工艺方面，研究人员指出，该反应完成迅速，使用商业可得试剂，并采用“一锅法”操作，即所有步骤在同一容器中完成。杨称，这些条件在药物开发中具有意义；若工艺能够实现规模化生产，将有望提高效率并具备成本效益。

论文作者包括杨教授实验室的10名学生，以及来自加州大学伯克利分校和旧金山分校的前学生合作者。