人工智能已被用于设计针对抗生素耐药感染和遗传疾病的候选药物，但在脂质纳米颗粒（LNP）设计领域的应用仍相对有限。脂质纳米颗粒是mRNA疗法的重要递送载体，包括新冠疫苗所采用的递送系统。

宾夕法尼亚大学工程师团队近日开发出一套名为LIBRIS的自动化微流控平台，旨在以更高速度和更大规模生成脂质纳米颗粒配方，从而为训练预测性人工智能模型提供所需的数据基础。相关研究发表在《ACS Nano》上。

研究共同通讯作者、宾夕法尼亚大学生物工程副教授Michael J. Mitchell表示，该平台有望将脂质纳米颗粒的开发速度提升“多达100倍”。他指出，脂质纳米颗粒的配方空间极其庞大，约存在10的15次方种可能组合，而要借助人工智能探索这一空间，需要远多于当前水平的数据。

脂质纳米颗粒设计之所以困难，在于每种配方通常由多种脂质成分共同构成，不同成分比例会影响颗粒在细胞内递送遗传指令的方式。研究人员仍缺乏将化学输入与生物学结果系统关联的清晰图谱，而数据不足被认为是主要原因之一。

数据瓶颈：配制环节限制规模化

研究团队介绍，生成新的脂质纳米颗粒配方通常包括三个环节：合成新的可电离脂质；将这些脂质与其他成分混合形成配方；对所得颗粒进行测试。团队称，合成与测试环节已具备支持大规模数据集的能力，但配制环节的吞吐量仍明显不足。

该研究第一作者、宾夕法尼亚大学生物工程博士生Andrew Hanna表示，研究人员可以较为容易地合成数千种新的可电离脂质，并测试数千种脂质纳米颗粒配方，但在配制阶段“每小时只能配制几十到几百种颗粒设计”。

目前常用的制备方式包括手工混合成分，或使用微流控装置在狭窄通道内通过压力推动成分混合。Hanna称，这一过程“缓慢且耗时”，且难以并行制备多种设计；每次运行后还需要清洗设备并重新开始。

团队同时指出，机器人液体处理器虽可制备大量脂质成分库，但往往依赖不一致的混合方式，可能导致批次间差异；更受控的微流控系统能够产生更一致的颗粒，但多以串行方式运行，单次产量有限。Hanna表示，真正的瓶颈在于纳米颗粒的制备规模，若无法扩大产出，就难以生成机器学习模型所需的大型系统数据集。

LIBRIS：并行通道与连续运行提升产出

研究团队称，LIBRIS可被视为一座“微型工厂”。系统通过管路将不同脂质纳米颗粒成分输送至玻璃微流控芯片，芯片由铝制外壳包裹；在芯片内部，成分在微观通道中以精确控制的压力完成混合。芯片下方的塑料孔板快速移动，用于收集形成的颗粒溶液。

与传统系统相比，LIBRIS芯片采用平行通道设计，可同时生成多达八种不同配方。由于通道可快速清洗，平台可实现近乎连续运行。团队称，该系统每小时可生产约1000种脂质纳米颗粒配方，速度约为手动微流控方法的100倍。

研究共同通讯作者、宾夕法尼亚大学生物工程教授David Issadore表示，人工智能擅长识别模式，但要发现将化学结构与生物效应联系起来的规律，需要足够规模的数据让模式显现。他称，如果能够生成“大型、定义明确的脂质纳米颗粒库”，就有望形成识别模式所需的数据集，从而进一步释放基于脂质纳米颗粒的治疗潜力。

从筛选走向“理性设计”

研究团队指出，当前新脂质纳米颗粒配方的开发多依赖试错：先构建相关颗粒库，再在细胞或动物中测试并筛选表现最佳的变体。团队表示，这一路径已带来重要成果，包括被用于FDA批准mRNA疫苗的脂质纳米颗粒，但仍难以在实验前预测新配方的表现。

团队认为，LIBRIS在保持对颗粒组成精确控制的同时显著提高配制吞吐量，有望缩小这一差距。研究人员下一步计划绘制特定化学输入如何影响生物学结果的图谱。

Mitchell表示，团队的目标是从“筛选”转向“设计”，即从“哪种效果最好”转为“需要什么属性、如何构建以实现这些属性”。他称，该平台为开始回答这一问题奠定了基础。