在病变细胞中，部分基因可能被异常激活而过度产生蛋白质，另一些基因活性则被压低。研究人员指出，若能找到合适分子逆转特定基因的失调，有望恢复细胞内的表达秩序。然而，传统路径往往需要对数百万种化学物质进行筛查，并评估其对数百至数千个基因的影响，成本与时间压力巨大。

由密歇根州立大学（MSU）牵头的研究团队提出一种替代方案：利用基于大量已发表数据训练的机器学习模型，仅根据化学物质结构预测其对基因表达的影响。相关研究近日发表于《Cell》。研究团队表示，该方法已在两种疾病方向上完成验证，并筛选出具有潜在治疗价值的化合物，分别面向最具侵袭性的肝癌类型以及目前缺乏治愈方案的慢性肺病。

论文资深作者之一、MSU人类医学学院儿科与人类发展系及药理与毒理学系副教授陈斌表示，这一成果来自多年跨学科、多机构合作，参与研究人员超过20名。他的研究方向聚焦与计算机科学家、实验科学家及临床医生协作，开发用于药物发现的计算方法与工具。

研究团队首先利用数百万条实验测量数据训练“基于化学结构的基因表达谱预测器”（GPS）。陈斌与另一位资深作者、前MSU研究人员、现任密歇根大学的周佳宇共同完成了这一阶段。陈斌将该过程类比为训练神经网络识别图像类别，但在该研究中，模型的任务是判断某一化合物会使特定基因表达上调或下调。

周佳宇指出，生物数据往往存在噪声与不一致性，模型需要在“强信号”与“弱信号”之间做出区分，以避免被噪声误导。研究团队表示，其方法旨在提升模型从复杂数据中学习的能力。

在评估该工具对多种疾病的理论适用性后，团队选择肝细胞癌（HCC）与特发性肺纤维化（IPF）进行实际测试。研究人员在论文中提到，HCC是全球癌症相关死亡的第三大原因；IPF为慢性肺病，诊断后中位生存期约三年。

在HCC方向，陈斌此前曾发现一种驱虫药可能用于治疗HCC，并与论文贡献作者、斯坦福大学亚洲肝脏中心高级研究科学家蔡美思（Tsai Mei-Sze）长期合作，推进面向HCC患者的化合物开发。蔡美思表示，团队以往工作主要集中在对美国食品药品监督管理局（FDA）已批准药物的再利用，而新方法显著扩展了可供筛选的潜在活性化合物库。论文中同时引述苏医生观点称，随着美国HCC发病率持续上升，能够更直接应对HCC分子异质性的创新化合物符合临床未满足需求。

在IPF方向，MSU资深作者之一、MSU人类医学学院儿科与人类发展系副教授李晓鹏表示，过去20年寻找新药多次受挫，而引入人工智能相关方法有助于以更系统的方式推进探索。

研究团队强调，计算筛选只是起点，仍需实验验证。MSU药物化学设施主任、药理与毒理学系教授埃德蒙·埃尔斯沃思（Edmund Ellsworth）作为贡献作者之一，负责合成平台筛选出的相关化合物，并推动其向安全有效的药物方向优化。他表示，药物发现过程复杂，需要多领域专家协作推进。

在实验环节，团队先在细胞系中测试化合物以确认其对基因表达的影响，并筛选进入活体测试的候选物。在HCC的小鼠实验中，研究人员发现两种新化合物可缩小肿瘤体积。针对IPF，团队鉴定出一种可再利用药物以及两种新化合物显示出潜力。

IPF相关测试同样从小鼠实验起步，随后扩展至人类肺组织样本。研究团队称，这得益于与位于大急流城（Grand Rapids）的Corewell Health肺移植项目开展临床研究合作。该项目为密歇根州最繁忙的肺移植项目之一。论文贡献作者、该项目医疗主任、肺病学家Reda Girgis表示，由于肺纤维化是肺移植的主要指征之一，项目能够提供较多切除组织，供研究人员作为活体培养样本进行测试；他同时指出，临床医生、生物学家与计算研究人员的协作对推动研究进展至关重要。

研究团队已共享相关代码，并建立网络门户（https://apps.octad.org/GPS/），供研究人员使用GPS进行虚拟化合物筛选。陈斌表示，希望更多研究者测试并使用该方法以推动新疗法发现；李晓鹏则称，平台已在两种差异较大的疾病中展示可用性，未来可望拓展至其他疾病研究。