慕尼黑大学（LMU）一项最新研究指出，蛋白质中缺乏稳定三维结构的柔性片段同样能够稳定执行生物学功能，其关键不只在于短的线性序列基序，还取决于周围序列所形成的整体化学特性。

许多蛋白质除稳定折叠结构外，还包含被称为内在无序区域（IDRs）的片段。这些区域不形成固定三维构象，却在细胞内承担重要任务。LMU生物医学中心分子生物学教席组长Philipp Korber教授表示，此类无序结构约占所有蛋白结构的三分之一，近年来受到关注的原因在于其参与多样相互作用、可形成生物分子凝聚体，并几乎涉及主要细胞功能。

长期以来，研究人员面临的难题在于：无序区域的线性氨基酸序列在进化中往往缺乏明显保守性，但相关功能却能维持。该团队在《自然细胞生物学》发表的研究提出解释框架，认为决定功能的是两类因素的组合：一是短序列（基序）的线性氨基酸序列，二是更大范围内的化学特性整体。

在实验层面，来自LMU、慕尼黑工业大学（TUM）、亥姆霍兹慕尼黑研究中心以及圣路易斯华盛顿大学的研究人员，以酵母蛋白Abf1的一个关键无序片段为模型，系统测试了150多个Abf1变体，评估哪些经修改或重新设计的序列能够替代天然片段的功能。结果显示，短的结合基序具有重要作用，即便是较短的线性序列也能实现高度特异的分子接触。

研究同时发现，片段所处的整体化学环境同样关键，包括无序区域内负电荷数量，以及亲水或疏水氨基酸的比例等。研究团队指出，正是线性基序与更广泛化学环境之间的相互作用，决定了该蛋白区域能否发挥功能。

Korber与华盛顿大学生物化学与分子生物物理学教授Alex Holehouse共同领导该研究。Korber表示，内在无序区域在传统序列比较中难以被充分解释，而研究结果表明，其功能并非依赖“保守的线性蓝图”，而是依赖不同基序与物理化学特性比例之间可变的组合关系。

研究还报告了一项超出具体模型系统的发现：在自然进化的蛋白区域中被认为不可或缺的结合基序，在特定条件下可能并非必需，因为周围序列环境的化学特性可通过调整来补偿功能损失。相对地，仅维持区域的大致组成并不足以保证功能，当关键基序受损或化学环境不利时，功能仍可能无法维持。研究将其概括为一种“功能性景观”，即存在多种分子层面的实现路径可达成相同结果。

研究团队认为，这一结论扩展了可能的功能序列空间，并为理解无序区域为何能在进化过程中高度多变而不丧失功能提供线索。研究还指出，该框架有望为进化生物学与生物医学研究提供新视角。由于许多与疾病相关的变化会影响这类柔性蛋白片段，而其重要性此前难以评估，若功能来自基序与化学特性的协同作用，未来或可帮助研究人员更好解读突变，并更有针对性地设计合成蛋白质。