将鱼从水中取出会很快死亡，原因在于其对水中氧气的依赖。研究人员正借鉴类似思路，探索通过“依赖性”来控制微生物的功能与活动范围，以降低工程微生物在应用中的风险。

微生物包括细菌、真菌、藻类和病毒等单细胞生物，在人体与环境中承担多种关键功能。合成生物学试图通过重新配置DNA等方式，利用并引导微生物的特性与能力，但相关技术走向应用的同时，也对生物安全与生物封闭提出更高要求。

特拉华大学化学与生物分子工程系托马斯·威林早期职业副教授阿迪蒂亚·昆贾普尔（Aditya Kunjapur）长期关注扩展遗传密码及其在生物安全与生物封闭方面的应用。他与团队近日在《自然微生物学》发表研究，展示了一种让一种微生物依赖另一种微生物的策略，研究人员认为该依赖关系未来或可用于将微生物活动限制在特定区域。

昆贾普尔表示，这类方法的目标是在工程微生物执行任务时确保其能够存活，同时通过设定边界防止其偏离预期轨道。“这在需要确保某种微生物能无限期存活但仅限于特定区域的环境中可能非常有用，”他说。

在此前研究中，团队也曾讨论通过工程化细胞使用更广泛的化学构建模块，以提升活细菌疫苗效力的设想。昆贾普尔在2024年发表于《科学》的一篇获奖论文中写道，其团队的主要假设是，通过工程化细胞以利用更广泛的化学构建模块，可以提升活细菌疫苗的效力。为推进相关方向，他与博士后研究员尼尔·巴特勒（Neil Butler）于2023年共同创办Nitro Biosciences公司。

在最新研究中，团队提出一种用于限制微生物存活的自给自足依赖系统：他们训练两株大肠杆菌协同工作，其中一株被训练制造一种在自然界中稀缺的非标准氨基酸，另一株则被工程化为依赖这种合成氨基酸。

研究人员指出，既往工作已表明，如果直接供应合成氨基酸，微生物可以被工程化为依赖该氨基酸。但在许多情境下，外部持续供给并不现实。为此，时任博士生曼迪·福尔蒂（Mandy Forti）与昆贾普尔提出由另一种微生物在体系内生产合成氨基酸，以实现稳定供给并构建自给自足系统。团队随后证明，依赖菌株可通过该合成氨基酸维持生存，且几乎没有微生物“逃逸”。

昆贾普尔表示，团队在实验室环境中推进相关工作，并重点研究系统可能失效的机制，进行了大量失败分析，“我们整个探索就是如何降低风险”。

研究团队在构建与测试该体系时，依次完成了多项关键步骤：首先训练一株大肠杆菌制造定制的非标准氨基酸，以在无需外部供应的情况下维持另一菌株生存；随后训练另一菌株利用该定制非标准氨基酸生产荧光蛋白，以验证其能够使用该氨基酸；接着设计出依赖该定制氨基酸才能存活的菌株；最后将两株菌株共同培养，结果显示只要生产菌株存在，依赖菌株即可存活，而在缺少生产菌株时，依赖菌株无法存活。

研究还显示，这种“特定微生物对另一特定微生物的依赖性”在包含其他微生物的环境中同样有效。昆贾普尔称这一结果“令人惊喜”，并表示原本预期其他微生物可能破坏生物封闭，但该系统在相关环境下仍表现出较强的排他性。

作为论文第一作者并于去年获得博士学位的福尔蒂表示，观察到细菌菌株存活和繁殖，并在两周后几乎没有逃逸，令人印象深刻。

不过，研究团队也强调，在该技术具备走出实验室的条件之前仍有大量问题需要回答。福尔蒂称，团队仍需测试许多变量，并评估这些菌株在环境中可能遇到的各类因素。