比勒费尔德大学与莱布尼茨分子药理研究所（FMP）牵头的国际研究团队近日报告称，他们在人类细胞中发现一种此前未被识别的调控机制，首次说明关键分子开关如何控制溶酶体这一细胞“回收中心”的空间定位与功能调节。相关成果已发表在《自然通讯》（Nature Communications）。
溶酶体被视为细胞与组织代谢的重要枢纽，包括在大脑组织中。其主要功能是将受损蛋白质及其他大分子分解为基本组成部分，并在细胞生长与节能状态之间的切换中发挥作用，因此与健康和疾病过程密切相关。
该研究由比勒费尔德大学的Markus Damme教授与FMP主任Volker Haucke教授共同领导，并与基尔大学（CAU）研究人员合作完成。研究团队将焦点放在蛋白质ARL8B上。研究人员指出，ARL8B在被激活时可促使溶酶体沿微管网络向细胞外围移动，从而支持细胞生长相关过程；但此前其“关闭”机制并不清楚。
关键“关闭开关”被确认
研究显示，比勒费尔德团队确认蛋白质TBC1D9B是使ARL8B失活的关键因子。TBC1D9B与溶酶体膜蛋白TMEM55B结合后，可特异性地关闭ARL8B。研究人员将这一作用描述为GAP功能（GTP酶激活蛋白），即将分子开关恢复至非活跃状态的机制。
基尔大学博士研究生、共同第一作者Valentin Duhay表示，当TBC1D9B或其伙伴蛋白TMEM55B缺失时，溶酶体会失去有序定位并在细胞内无序扩散，这一现象在营养缺乏条件下更为明显。
FMP研究员、共同第一作者田苗苗补充称，在营养不足时，溶酶体通常会向细胞中心移动以增强降解过程，即自噬这一细胞自我清理机制；而在缺少上述新识别调节因子的情况下，这种适应性调节难以实现。
与多类疾病机制相关
研究团队表示，本研究结合蛋白质组学、基因组编辑与高分辨率显微技术，显示溶酶体不仅“是否存在”重要，其在细胞内的精准定位同样会影响其功能表现。
研究人员指出，溶酶体功能障碍与阿尔茨海默病、帕金森病、遗传代谢储积病以及癌症等疾病过程相关。当溶酶体调控与回收功能受损时，有害蛋白质沉积可能在包括大脑在内的组织中累积；在肿瘤相关情境下，肿瘤细胞也可能利用相关系统促进自身生长。
Damme表示，此次发现补全了ARL8B调控链条中的关键环节，并为进一步研究如何有针对性地影响肿瘤生长等病理过程提供了新的方向。Haucke则称，通过对溶酶体信号传导过程进行特异性干预，未来或可增强神经细胞抗逆性以预防或延缓痴呆进程，或激活同样依赖ARL8的免疫细胞以更有效应对病毒或细菌感染。
