《美国化学会杂志》近日发表的一项研究报告指出，人工智能在蛋白质工程中的作用可能不仅限于优化蛋白质本体序列，还可通过重塑蛋白质周围的水环境，以意想不到的方式增强蛋白质稳定性。该研究由中央研究院生物化学研究所及台湾大学生化科学研究所吴宽丰博士团队主导。

研究团队使用深度学习设计工具ProteinMPNN，对泛素（Ub）及相关的泛素折叠蛋白（包括ISG15）进行重新设计，获得R4、R10和ICV等变体。研究称，这些变体在通常会削弱天然蛋白稳定性的条件下表现出更强的耐受性。

在压力测试中，研究报告称上述AI生成变体在超过120°C的高温条件下仍能保持折叠状态与功能；在强变性化学环境中，即pH 3并同时存在8 M尿素的条件下，也维持了稳定性。为解释其耐受机制，团队结合核磁共振（NMR）光谱技术与分子动力学模拟开展分析。

结果显示，AI设计并未仅依赖传统上通过强化疏水核心来提升稳定性的路径，而是通过重新分布并聚集蛋白质表面电荷，促使周围水分子形成更有序的网络结构。研究将这一高度组织化的水层描述为具有“中观结构”的水合壳，并认为其可在热与化学应激下起到缓冲作用，降低蛋白质走向展开的可能路径。

研究团队表示，这一发现将“中观结构水合”确立为一种可由序列编码、并可工程化利用的稳定机制，为蛋白质设计提供了新的思路：除强化蛋白质内部“干燥”的疏水核心外，也可通过调控包围折叠结构的“湿润”外层水分子来提升耐久性。

通讯作者吴宽丰表示，相关过程不应被视为难以解释的“黑箱”，而是可以建立在可测量的物理化学基础之上。研究团队同时指出，理解并控制这种中观结构水合机制，或将对下一代蛋白质设计产生影响，尤其是在抗体治疗等应用中涉及长期储存稳定性、耐热性与配方稳健性等需求。