曾一度被称为“世界上最丑陋动物”的胶鱼，后来被研究者指出其外形异常与离开深海后遭遇剧烈压力变化有关：在约4000英尺深的海底自然环境中，它的外观并不“臃肿”。这一现象也被用来类比结构生物学研究中的一个核心难题——当生物分子复合体被从细胞环境中提取出来以获得更清晰图像时，其结构与相互作用可能偏离天然状态；而在尽量不扰动环境的条件下直接观察，又在技术上更具挑战。

麻省理工学院（MIT）生物学系Davis实验室的研究生Mira May与Gabriela López-Pérez开发了一种名为“无纯化亚细胞混合物核糖体成像”（cryoPRISM）的新方法，并在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表。该方法通过对刚被破碎的细胞样本进行冷冻电镜观察，在不对目标分子进行过度分离的情况下，捕捉分子复合体的结构信息。

据论文带头作者、MIT生物学副教授Joey Davis介绍，cryoPRISM的特点在于尽可能保留分子之间的天然相互作用，同时仍能获得足以解析分子细节的分辨率。他表示，该方法在“保留大量天然细胞接触”与“可见分子细节”之间提供了一个折中点。研究团队称，即便是在已研究超过50年的大肠杆菌翻译系统中，他们仍借助该方法观察到此前未被注意到的核糖体状态。

cryoPRISM的形成源于一次意外发现。May在尝试用冷冻电镜识别核糖体调控的新参与者时，通常需要对核糖体进行提取与纯化，以便与调节因子一同成像。为设置对照，她准备了一个包含未纯化细菌裂解液的“阴性对照”样本——即细胞破裂后释放出的混合物。她原本预期该样本会产生噪声较大、质量较低的图像，但实际观察中却看到了完整核糖体及其相互作用伙伴。研究团队表示，这一做法在数天内获得了用其他方法可能需要数月才能取得的数据。

在确认cryoPRISM能够检测到已知核糖体状态后，研究人员进一步寻找新的状态。研究指出，在活跃翻译过程中，细菌核糖体通常与一组称为延伸因子的辅助蛋白共同作用，这些因子为蛋白质合成带来tRNA和氨基酸等材料。当细胞遭遇不利条件（如低温）并降低翻译水平时，部分核糖体会进入闲置状态。此时，一种称为RaiA的休眠因子会阻断核糖体与辅助分子相互作用的界面，帮助核糖体维持休眠。

研究团队在数据中观察到休眠核糖体并不意外，因为该状态此前已有描述。引起注意的是，部分非活跃核糖体除与RaiA相互作用外，还与延伸因子EF-G结合；而在细菌中，EF-G此前被认为只与活跃核糖体相互作用。论文称，类似现象曾在更复杂生物中被观察到，而在微生物中发现这一现象，提示其进化起源可能比此前认识更早。May在论文相关表述中指出，这与一种新兴模型相符：延伸因子可能结合休眠核糖体，以在压力期间保护核糖体及延伸因子自身免于降解。

在应用层面，May已与MIT其他研究人员合作，尝试将cryoPRISM用于观察更难处理细胞中的核糖体，包括难以培养到足够规模以进行纯化的病原体，以及从患者分离、无法培养的红细胞。研究团队同时表示，cryoPRISM也契合结构生物学“更接近细胞环境开展研究”的方向。

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