多伦多大学工程学院研究团队报告称，已首次在细胞外合成长链非编码RNA（lncRNA），并据此获得多种具有抗炎潜力的候选分子。研究团队表示，这一路径受到信使RNA（mRNA）疗法与蛋白质替代疗法进展的启发，认为类似递送策略也可用于将lncRNA引入体内，从而为药物发现提供新的分子来源。相关研究发表于《Science Signaling》。

聚焦“暗转录组”中的lncRNA

论文通讯作者奥马尔·F·汗（Omar F. Khan）教授指出，人类DNA中只有约25%用于编码蛋白质，例如调节血糖的胰岛素以及参与免疫防御的抗体。蛋白质的合成依赖信使RNA（mRNA）将基因指令传递至核糖体完成组装。

他表示，基因组中仍有相当比例并不参与上述编码过程。研究团队提到，约45%的DNA会产生不作为信使的长链RNA，这些分子仍可与其他生物分子发生相互作用，被称为长链非编码RNA（lncRNA）。

汗教授称，目前已鉴定约4万个lncRNA转录本。由于其功能在很大程度上仍未明确，这一部分转录本也常被称为“暗转录组”。团队关注的核心问题在于：lncRNA数量庞大，但对其生物学作用的认识仍有限。

研究团队援引既有研究指出，lncRNA转录本可能参与基因调控，例如通过与其他分子相互作用来上调或下调特定基因表达。团队认为，这使lncRNA有望成为疾病治疗研究的新工具。

锁定炎症相关序列并实现体外合成

在具体路径上，研究团队首先通过文献检索，从“暗转录组”中筛选具有潜在应用价值的lncRNA序列，并将首个方向聚焦于炎症调控。

论文第一作者、汗实验室博士生简妮丝·庞（Janice Pang）表示，炎症是机体对损伤或感染的自然反应，但过度或慢性炎症可能带来风险。她举例称，败血症与过度活跃的炎症反应相关；慢性炎症则与关节炎、心血管疾病等多种疾病相关。

研究团队提出的思路是：若能识别并利用调控炎症的lncRNA序列，或可在炎症反应失控时用于抑制炎症。

团队最终确定了三个lncRNA序列——GAPLINC、MIST和DRAIR。研究人员称，既有研究提示这些转录本可能参与炎症调控。团队采用体外转录合成、化学修饰以及高效液相色谱纯化等方法，在细胞外制备了上述序列的拷贝。

通过纳米颗粒递送并观察到抗炎效应

在递送与验证环节，研究团队利用其RNA递送系统经验，将合成的lncRNA封装进纳米颗粒，并将其注射回人体细胞培养物以及患有炎症疾病的小鼠体内。

庞表示，研究观察到三种序列均可降低炎症水平，但作用方式存在差异。团队称，其抗炎效应与减少特定细胞因子的产生有关；细胞因子是体内触发炎症反应的信号蛋白。

研究人员还对每种lncRNA的结构与化学修饰进行了进一步探索，以提升效力。团队称，这些调整使其能够在更低剂量下实现效果，从而可能有利于后续应用。

汗教授同时指出，相关优化具有挑战性，因为分子形状对功能至关重要，过度改动可能破坏其作用；但团队通过选择合适的修饰方式，实现了效力增强。

团队称该方法为药物发现提供新方向

汗教授表示，除获得候选抗炎分子外，更重要的意义在于打开了以lncRNA为基础的药物发现路径。他指出，传统药物开发周期长、成本高，且不少候选分子会因与人体产生不良相互作用或在人类中表现不佳而失败。

研究团队认为，lncRNA序列的一个特点在于其来源于长期进化过程，已与人体系统相容；同时，每个lncRNA可能具有较为狭窄且特定的作用机制，或可降低副作用风险，并在较低剂量下达到预期效果。团队据此提出，“暗转录组”可能成为未来疗法研发的重要分子库之一。