细胞内广泛存在的生物分子凝聚体在无膜环境下组织多种关键生物过程，包括影响DNA转录为蛋白质的方式、协助清除细胞废物以避免毒性累积，并在一定情况下参与抑制肿瘤形成。由于这类凝聚体通常呈现液体特性，能够融合、流动并快速交换内容物，长期以来研究界普遍认为其内部缺乏明确组织结构。

《Nature Structural and Molecular Biology》近日发表的一项研究对上述观点提出挑战。斯克里普斯研究所团队报告称，一些凝聚体由复杂的线状蛋白丝网络构建，内部存在清晰可辨的架构，并且这种结构与凝聚体功能密切相关。研究人员表示，该发现为围绕凝聚体开展疾病干预提供了新的思路。

斯克里普斯研究所副教授、该研究资深作者Keren Lasker指出，自从研究人员认识到凝聚体形成紊乱与多种疾病相关后，针对凝聚体进行治疗一直面临困难，原因之一在于其“看似缺乏结构”，难以提供可供药物结合的特定靶点。她表示，这项研究显示部分凝聚体具有内部结构，且结构对功能必不可少，从而为像靶向单个蛋白质一样靶向无膜组装体提供了可能。

聚焦细菌蛋白PopZ的凝聚体

为理解凝聚体在无膜条件下如何实现类似细胞隔室的行为，Lasker团队将研究对象锁定在细菌蛋白PopZ上。在某些杆状细菌中，PopZ会在细胞极（细胞的圆形末端）形成凝聚体，用于组织细胞分裂所需的蛋白质。

研究团队与斯克里普斯研究所教授Ashok Deniz及助理教授Raphael Park合作，使用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）对PopZ凝聚体进行高分辨率观察。结果显示，PopZ蛋白丝通过精确的分步过程组装，形成支架结构，并由此赋予凝聚体特定的物理特性。

构象差异与物理特性验证

在结构观察之外，研究人员进一步采用单分子福斯特共振能量转移（FRET）技术，追踪荧光标签间能量转移以测量单个蛋白质内部微小距离变化。结果表明，PopZ分子在凝聚体内外呈现不同构象。第一作者、曾在Lasker与Deniz实验室工作的博士后研究员Daniel Scholl表示，蛋白质构象随其所处位置变化的发现，为调控细胞功能提供了多种可能路径。

为检验蛋白丝网络是否为生物学必需而非偶然现象，团队引入突变体以阻断蛋白丝形成。实验显示，突变后凝聚体流动性显著增强、表面张力降低。在活细菌中进一步测试时，细菌生长完全停止，DNA分离失败。研究人员据此认为，凝聚体的物理特性不仅取决于其分子组成，也对细胞功能具有关键影响。

对癌症与神经退行性疾病的潜在意义

研究团队指出，该发现的意义不局限于细菌体系。在人类细胞中，类似的、基于蛋白丝的凝聚体与两类关键功能相关：一是清除受损或有毒蛋白质，二是防止细胞失控生长。研究人员提到，当负责清除功能的凝聚体失效时，有害蛋白质可能积累，这是肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的标志之一；当调控生长的凝聚体功能异常时，抑制肿瘤形成的机制可能失效，从而与前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等癌症相关。

Lasker表示，通过证明凝聚体结构可被定义且对功能至关重要，该研究提出了设计直接作用于凝聚体结构、以纠正导致疾病发生的基础性紊乱的治疗可能性。