G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内规模最大的细胞表面蛋白家族，可识别激素、神经递质及药物，参与多类生理过程调控，也是目前已上市药物中超过30%的作用靶点。组胺H1受体（H1R）作为GPCR亚型之一，与过敏反应、炎症、血管通透性、气道收缩以及觉醒和认知功能相关。尽管抗组胺药主要靶向H1R，但疗效仍存在局限，促使研究人员从配体结合机制的不同维度重新审视H1R。

研究聚焦结合热力学的焓与熵

近年来，药物设计除关注配体与靶蛋白的亲和力或结合能外，也更强调其热力学组成——焓与熵——在解释选择性与异构体特异性方面的意义。其中，“焓-熵补偿”被视为理解配体选择性的重要概念。相关热力学参数的直接实验测量此前主要集中在细胞表面蛋白体系，包括GPCR。

在此背景下，日本东京理科大学（TUS）生命系统工程系白石光纪教授团队对H1R的结合热力学开展系统研究。团队成员包括博士一年级学生金子浩人及副教授安藤忠等。研究于2026年1月26日在线发表于《ACS Medicinal Chemistry Letters》。

白石光纪表示，团队利用等温滴定量热法并结合分子动力学模拟，对通过芽孢酵母表达系统制备的多塞平几何异构体（E-与Z-异构体）与H1R的结合热力学特征进行了测量与分析。

以多塞平为模型检验受体关键位点作用

多塞平是一种三环类抗抑郁药，同时也是强效抗组胺药，可抑制H1R，且通常以E-与Z-异构体混合物形式存在。既往研究显示，Z-异构体对H1R的亲和力约为E-异构体的五倍，并指出受体关键残基苏氨酸Thr1123.37与这种异构体依赖性选择性相关。

为进一步阐明选择性机制，研究团队在本研究中构建并比较了两种受体：野生型H1R（H1R_WT）以及T1123.37V突变体（将Thr1123.37替换为另一种氨基酸）。随后，研究人员分别测试两种受体与多塞平混合物以及单独E、Z异构体的结合表现，并对结合过程的热力学贡献进行拆分。

结合能相近但“热力学指纹”不同

实验结果显示，H1R_WT与T1123.37V突变体在多塞平结合能方面未见显著差异，但焓与熵的贡献结构不同：H1R_WT的结合更偏向焓驱动，而突变体中焓贡献降低、熵贡献相对上升。

在异构体层面，Z-异构体与H1R_WT结合时表现出更大的焓增益，同时伴随更明显的熵损失，相较E-异构体差异更突出；而在T1123.37V突变体中，这种差异不再明显。研究还观察到，Z-异构体对H1R_WT的结合能高于E-异构体，但在突变体中两者结合能趋于相当，与既往研究结论一致。

研究团队据此指出，Thr1123.37可能在配体结合过程中参与调节焓增益与熵损失之间的平衡，并且对Z-异构体的影响更为显著。

分子动力学模拟指向构象限制因素

为解释上述热力学差异的分子基础，研究人员进一步开展分子动力学模拟。模拟结果显示，Z-异构体的高亲和力结合与构象限制相关，这与实验中观察到的“高焓、低熵”特征相吻合。

白石光纪表示，这些关于GPCR-配体相互作用中焓-熵权衡的机制性信息提示，在设计具备优化热力学性质的配体时，需要将构象限制与分子柔性纳入考量。团队同时指出，将结合热力学分析与分子动力学模拟结合的研究路径，具备推广至其他GPCR及蛋白质体系的潜力，可为合理药物设计提供方法参考。

对药物设计的意义

研究认为，分子构象的细微变化可能改变焓-熵平衡，从而影响配体选择性与结合特征。相关认识有助于在不改变核心靶向前提下，提升候选分子的结合特性，并为降低非靶向效应、维持疗效提供思路。研究同时提到，类似的焓-熵平衡现象可能不仅存在于GPCR体系，也可能适用于其他蛋白质与药物分子的结合过程。