胰腺癌常在无法手术时被确诊，被认为是治疗难度最高且生存率最低的主要恶性肿瘤之一。最常见的类型胰腺导管腺癌（PDAC）通常被致密的硬化基质包裹，该屏障由结缔组织、结构蛋白以及癌症相关成纤维细胞（CAFs）等构成，并可抑制免疫反应。

在这一微环境影响下，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤中的应用受到限制。CAR T疗法此前在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗中取得显著进展，但在PDAC等实体瘤中面临进入肿瘤与发挥作用的障碍。

据《Cancer Immunology Research》发表的一项研究，宾夕法尼亚大学兽医学院Ellen Puré团队提出一种基于脂质纳米颗粒（LNPs）的递送策略：通过LNPs在体内将CAR相关“指令”递送至T细胞，使其在体内生成针对CAFs的CAR T细胞，从而在临床前模型中“消融”硬化基质屏障。Puré同时担任宾夕法尼亚大学兽医癌症中心主任。

研究团队指出，传统CAR T细胞疗法通常需要从患者体内分离T细胞、进行基因工程改造后再回输，流程复杂；该过程往往还需进行淋巴细胞清除，以暂时降低可能与回输CAR T细胞竞争或抑制其活性的免疫细胞数量。相比之下，研究所采用的LNP递送方式被描述为更简化、成本更低，并在其他疾病领域已显示出积极效果。

在具体靶点选择上，团队利用LNPs使T细胞靶向纤维母细胞活化蛋白（FAP）。研究人员表示，FAP在一部分CAFs上高表达，而这些细胞被认为对PDAC进展至关重要。Puré提到，选择FAP也基于此前使用传统CAR T细胞靶向相关细胞可延缓肿瘤生长的研究结果。

在PDAC临床前模型中，研究显示单次靶向LNP（tLNPs）给药在抑制肿瘤生长方面的效果不亚于、甚至优于传统方法。Puré表示，通常进入肿瘤的T细胞中，表达CAR的比例不足10%；而在tLNPs方案下，研究观察到约40%至60%的T细胞表达CAR。

研究还观察到，经tLNPs“武装”的T细胞在体内存在时间较传统方法更短。研究人员同时表示，原本预期可清除FAP阳性细胞，但结果显示硬化基质屏障出现“完全消融”的现象。

研究团队认为，上述结果为与其他治疗手段联合提供了可能性，包括与化疗等传统疗法，或与免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物等免疫疗法联合使用。研究人员还提到，相关数据提示该方法可能对转移性癌症治疗具有潜在意义。

在胰腺癌之外，Puré表示，FAP阳性细胞可能促进肿瘤细胞向其他部位扩散，并帮助其在转移过程中存活及建立转移灶；肿瘤细胞还可能向远处发送信号以激活FAP阳性细胞。团队据此认为，靶向这些细胞在转移阶段可能具有更大影响。

研究人员进一步提出，利用LNP靶向FAP阳性细胞或可拓展至其他疾病方向，包括纤维化、自身免疫、关节炎以及伤口瘢痕等。Puré表示，相较传统CAR T细胞疗法，tLNP mRNA方法在风险收益权衡上可能更易被接受。