药物分子设计常被研究人员形容为“分子俄罗斯方块”：化学家不断调整原子与结构片段的组合，直到获得具备潜力的候选分子。但在实践中，为了找到更优分子及其可行的合成路径，往往需要大量实验筛选，耗时且成本高。

据《自然》杂志近日发表的一项研究，研究人员利用机器学习建立了一套预测工作流程，旨在以更低成本评估反应组分的组合方式，并预测反应能否偏向生成目标“手性”产物，从而减少实验室反复试错。

该研究共同第一作者、犹他大学与加州大学洛杉矶分校联合博士后研究员Simone Gallarati表示，传统基于物理的计算化学工具可用于理解新反应，但若要对成千上万种潜在新分子进行预测，计算成本过高。团队希望训练一种既能对未测试反应做出较准确预测、又尽可能“廉价”的统计模型。

研究指出，许多分子存在镜像形式，即“手性”。左旋与右旋形式在药物中可能带来截然不同的效果，因此在合成中需要通过合适的催化剂、配体和底物组合，尽量选择性地产生目标手性版本。

在该工作中，研究团队将系统定位为一种“筛选器”：它可在计算层面评估大量化学结构，将反应组分转化为可供算法处理的数值信息，并据此预测不同组分组合对手性结果的影响。研究人员称，该模型所需输入较少，但能在一定范围内可靠预测组分行为，从而降低实验测试所需的时间、精力与费用。

犹他大学化学家、论文合著者Matthew Sigman表示，许多人工智能模型依赖大规模高质量数据集，而在化学领域获取此类数据通常昂贵且耗时。该研究的特点在于，允许用户用较小数据集建立模型，在准确预测已知反应的同时，将预测能力迁移到模型未见过的反应。

研究团队将方法聚焦于不对称交叉偶联反应。这类反应通过金属催化剂将两个碳基分子片段连接，构建更复杂的化合物；“不对称”则指反应被设计为偏向生成某一手性版本。论文称，在缺乏控制时，产物两种镜像形式可能接近50/50；而不对称反应可将目标形式比例提高至约95%，不需要的镜像约为5%。

研究介绍，不对称交叉偶联反应通常涉及金属、配体和底物等要素：金属催化剂促成碳基片段连接；配体与金属结合并影响反应发生的空间方向，从而决定产物三维构型，因而被视为控制手性的关键因素。

在模型训练方面，Gallarati及其团队选取了四篇关于不对称反应的学术论文作为训练数据，这些论文使用镍基催化剂并搭配不同配体，其中包括合著者Abigail Doyle与Sigman此前的研究。团队随后让系统预测训练数据未覆盖的假设组分反应结果，并逐步提高预测任务难度，使算法面对与原始训练数据差异更大的材料组合。

研究团队在Doyle实验室对部分预测结果进行了实验验证。该研究共同第一作者、加州大学洛杉矶分校博士生Erin Bucci表示，从实验化学家的角度看，该工具显著节省了实验时间：以往可能需要进行50至60个反应筛选，现在可缩减至5至10个，节省数周甚至数月；同时，由于每个反应组分都需要购买或自行合成，筛选次数减少也意味着材料开支下降。

论文作者称，尽管该工具在新型镍基反应体系中进行测试，但工作流程具备跨领域应用潜力。加州大学洛杉矶分校化学家、合著者Abigail Doyle表示，该方法并非“黑箱”，即使预测出现偏差，研究人员也能从中获得化学层面的信息，并结合专业判断进一步理解反应规律。

Sigman还指出，制药行业可能在反应优化与规模化生产场景中受益。例如，当企业需要为临床试验放大生产某化合物，并希望借鉴文献反应条件但该反应未在其目标化合物上验证时，这类预测工具可用于缩短优化周期、降低试错成本。