制药行业正将目光投向一种长期被忽视的胆固醇形式——脂蛋白(a)，并将其视为预防心血管事件的新突破口。

诺华（Novartis）、安进（Amgen）和礼来（Eli Lilly）三家大型制药公司均在推进针对脂蛋白(a)的晚期临床试验，希望通过显著降低这种脂蛋白水平，验证其是否能够减少心脏病发作和中风等不良心血管事件，从而催生心血管领域的下一款重磅药物。

巨大潜在人群与未被满足的需求

脂蛋白(a)是一种与低密度脂蛋白（LDL）结构相似但风险更高的脂蛋白颗粒。研究显示，它不仅会在血管内壁沉积、促发动脉粥样硬化，还会促进血栓形成，被视为兼具“双重风险”的危险因子。

这一分子最早于1963年被发现。此后近半个世纪，研究人员陆续发现，脂蛋白(a)水平升高与心脏病发作风险显著相关：其水平较高的人群，发生心梗的风险可超过普通人群的两倍。

目前估计，全球约五分之一的人脂蛋白(a)水平偏高，但临床上几乎没有有效手段专门降低这一指标。与LDL不同，脂蛋白(a)水平几乎完全由遗传因素决定，饮食、运动等生活方式干预对其影响有限。

在缺乏针对性药物的情况下，医生通常通过控制其他可干预危险因素来间接降低总体心血管风险，包括降低LDL胆固醇、控制血压、治疗肥胖和糖尿病以及鼓励规律运动。克利夫兰诊所心脏、血管及胸外科研究所首席学术官、诺华Pelacarsen三期Horizon试验主要研究者史蒂夫·尼森（Steve Nissen）表示，这些措施在一定时间内有助于抵消脂蛋白(a)升高带来的部分风险，而新药物则有望提供更长期、直接的治疗手段。

三大药企竞逐 同靶点不同路径

诺华、安进和礼来均已在中期研究中证实，其在研药物可以将脂蛋白(a)水平降低超过80%。接下来，关键在于证明这种生物标志物的显著下降能否转化为临床结局改善。

医药商业情报公司Evaluate的共识预测显示，若临床试验成功并顺利获批，相关药物到2032年的年销售额合计有望达到56亿美元。不过，制药企业和研究者普遍强调，目前仍缺乏决定性证据。

尼森指出，人类遗传学研究为脂蛋白(a)这一靶点提供了有力支持，但真正的答案仍有待大型随机对照试验给出。“历史告诉我们不能妄下断言，”他说，“我们曾认为提高高密度脂蛋白（HDL）会有益，但事实并非如此，所以必须保持开放的心态。”

诺华预计将率先公布关键数据。公司首席执行官瓦斯·纳拉西姆汉（Vas Narasimhan）在2月的第四季度财报电话会上表示，Pelacarsen三期Horizon试验的结果预计将在今年年中左右出炉。该试验评估的是，在既往已患心血管疾病且脂蛋白(a)水平升高的人群中，Pelacarsen是否能够降低心梗、中风等不良心血管事件的发生率。

由于试验中事件发生速度低于预期，诺华此前将结果公布时间推迟约一年。纳拉西姆汉称，这可能与研究团队对受试者其他危险因素的积极管理有关。他表示，公司仍对数据保持期待，并认为有机会“创造一个全新的药物类别，帮助一大批无其他治疗选择的患者”。

与诺华不同，安进和礼来的候选药物采用了另一类作用机制。安进的Olpasiran和礼来的Lepodisiran在中期试验中显示出更强的降脂蛋白(a)效力，带来更大幅度的指标下降。

安进原计划在今年晚些时候或明年初公布关键试验的初步结果，但公司随后调整了时间表，目前预计将在2027年初更新进展。安进研发执行副总裁杰伊·布拉德纳（Jay Bradner）表示，在尚未看到完整数据前，难以判断为何心血管事件的累积速度慢于预期。他认为，人口遗传学信号的清晰度以及早期试验的积极结果，使得这一研发方向“是一个非常明智的赌注”。他同时指出，诺华即将公布的结果将为脂蛋白(a)靶向药物能否改善临床结局提供重要参照，他本人“对这一假设非常看好”。

礼来方面，Lepodisiran的三期试验结果预计要到2029年才能公布。麻省总医院心血管研究所心脏病专家、安进Olpasiran Ocean(a)试验主要研究者米歇尔·奥唐纳修（Michelle O’Donoghue）表示，各家公司试验设计存在差异，可能导致最终观察到的获益程度不同。“因此，有理由认为不同项目的获益幅度可能不同，”她说。

关键问题仍待临床验证

尽管多项试验已进入后期阶段，研究者对若干核心问题仍无定论。尼森指出，目前尚不清楚需要将脂蛋白(a)降低到何种水平才能带来临床获益，也不清楚从多高的基线水平开始降脂才能显著改善结局。“基于遗传学研究的估计差异很大，所以我们没有答案，直到试验解盲那天才会有答案。”他说。

安进和礼来的部分研究还在探索另一类人群：脂蛋白(a)升高但尚未发生心血管事件的患者。两家公司正在评估，其药物能否在这类人群中预防首次心脏事件。相关结果同样要数年后才会揭晓，其中礼来三期试验的时间节点同样指向2029年。

与此同时，礼来在该领域继续加码。公司除推进注射制剂外，还在测试每日口服药物，并收购了一家致力于通过基因编辑“一次性”大幅降低脂蛋白(a)水平的企业。克利夫兰诊所的尼森表示，“我们有多种方案在进行，我们希望至少有一种能成功。”

检测率偏低 市场培育仍在起步

在制药企业加大投入的同时，临床实践中脂蛋白(a)检测仍不普及。一项基于电子健康记录的研究显示，2024年美国接受脂蛋白(a)检测的成年人不足1%，且检测主要集中在少数几个州。

脂蛋白(a)检测方式与常规血脂检查类似，通过抽血即可完成。部分心脏病学专业学会近期开始建议，所有成年人至少进行一次脂蛋白(a)检测。但尼森和奥唐纳修指出，由于目前缺乏获批的针对性治疗，一些医生对在无症状人群中开展广泛筛查持保留态度。

家族心脏基金会（Family Heart Foundation）首席执行官凯瑟琳·怀尔蒙（Katherine Wilemon）表示，该机构计划推动将脂蛋白(a)纳入标准血脂检测项目。她本人患有脂蛋白(a)升高及另一种遗传性心脏病，曾在38岁时经历心梗，并于2011年创立该基金会，倡导加强相关筛查。

怀尔蒙认为，围绕脂蛋白(a)药物的研发已在一定程度上提升了公众和医生对检测的关注度。如果在研治疗在临床试验中取得成功，筛查需求可能随之上升。晨星分析师李杰则认为，市场培育将是一个循序渐进的过程，尤其是在诺华Pelacarsen预计首先用于脂蛋白(a)水平较高且已有心血管事件史的高危人群的情况下。

投资者态度谨慎 数据成关键催化剂

在资本市场层面，分析人士指出，投资者对这一新兴治疗领域仍持审慎态度。高盛分析师阿萨德·海德尔（Asad Haider）表示，诺华推迟公布三期试验结果，引发部分投资者对试验进展及事件发生率的担忧。同时，即便药物证明有效，距离成长为“超级重磅药物”可能仍需较长时间。

“这就是为什么诺华试验对人们如何看待这一突破至关重要，”海德尔说。

怀尔蒙则认为，脂蛋白(a)药物一旦获批，市场需求是存在的。她指出，关键在于两点：一是能否推动广泛筛查，二是药物的可及性和支付能力。她提到，能够显著降低LDL胆固醇的PCSK9抑制剂在上市初期因价格较高而推广缓慢，直到制药企业下调价格后，使用率才逐步提升。

在行业和患者组织看来，决定脂蛋白(a)靶向疗法前景的首要因素仍是即将出炉的临床数据。怀尔蒙表示，她本人以及整个脂蛋白(a)相关患者群体都在密切关注诺华试验的结果，并期待其取得积极进展。