美国食品药品监督管理局（FDA）近期在多项创新药物审批上作出否决或退件决定，引发生物医药投资者对罕见病及其他难治疾病实验性疗法前景的担忧。

根据投资机构 RTW Investments 的统计，在过去一年中，FDA 至少拒绝或劝阻了八种药物的上市或临床相关申请。其中包括：

• UniQure 用于治疗亨廷顿病的基因疗法；
• Regenxbio 针对亨特综合征的基因疗法；
• Disc Medicine 治疗某种血液疾病的药物；
• 以及最初被拒绝受理、后又被同意审评的 Moderna 流感疫苗申请。

在上述案例中，FDA均对企业提交的证据基础提出质疑。部分研究未采用与安慰剂对照的试验设计，部分公司则主要依赖生物标志物等替代终点来推断疗效，而非直接测量临床获益。

多家公司表示，FDA的最新要求与此前沟通时给出的监管指引不一致，认为监管门槛出现“变调”。这类说法在市场上放大了对监管不确定性的担忧。

RBC资本市场分析师 Luca Issi 指出，资本市场和其他关键利益相关方希望看到监管标准的连贯性，“但目前似乎缺乏这种一致性”。

近年来，FDA在罕见病领域曾表现出一定灵活性，愿意在未达到随机、双盲、安慰剂对照“金标准”试验的情况下，对显示出潜力的疗法进行审评，以加快为病情快速恶化、甚至危及生命的患者提供治疗选择。这一做法同时也引发部分批评者质疑，认为可能给患者带来不切实际的预期。

近期的否决和补充试验要求，使部分投资者开始怀疑 FDA 是否正在收紧对类似数据包的接受程度。以 UniQure 为例，FDA要求公司开展一项新的安慰剂对照研究。UniQure 称，这与此前监管方允许其通过与亨廷顿病患者外部数据库对比的试验数据寻求批准的指导不符。

一名不具名的前 FDA 官员在接受 CNBC 采访时表示，这类情形构成“最糟糕类型的监管不确定性”，因为企业认为自己获得了一种预期，却在实际审评中遭遇不同要求。

针对外界质疑，FDA 发言人在一份声明中表示，并不存在“监管不确定性”。该发言人称，机构“基于证据做出决定，但不对结果做出保证”，并强调 FDA 正在进行“严格、独立的审查，而非简单批准”。

在二级市场上，多家被视为潜在受影响标的的公司股价今年出现下跌。分析师提到的关注对象包括：

• 正在推进杜氏肌营养不良症药物的 Dyne Therapeutics；
• 开发雷特综合征基因疗法的 Taysha Gene Therapies；
• 研发肝脏疾病治疗方案的 Wave Life Sciences；
• 以及布局弗里德赖希共济失调基因疗法的 Lexeo Therapeutics。

Dyne 发言人表示，公司在过去18个月中与一组稳定的 FDA 审评人员保持“频繁、积极且合作”的沟通，并基于临床结果的强度、试验设计的严谨性以及与监管方的持续互动，对其开发策略和未来路径“充满信心”。Taysha、Wave 和 Lexeo 拒绝置评。

Stifel 分析师 Paul Matteis 特别关注 Denali Therapeutics 一项针对亨特综合征的药物候选品。亨特综合征是一种罕见疾病，可导致听力丧失、关节问题及认知障碍。Denali 正寻求加速批准，主要依据一项非随机试验以及显示该药物可降低与该病相关生物标志物水平的数据。

Matteis 认为，与 UniQure 的项目相比，Denali 提交的数据集“更难被质疑”，且所采用技术的风险相对较低。他表示，如果该项目仍未获批，将进一步加深对罕见病监管标准变化的疑虑，并可能使企业内部对依赖开放标签研究数据的开发路径产生动摇。

Denali Therapeutics 首席执行官 Ryan Watts 在给 CNBC 的声明中表示，公司正与 FDA 进行“建设性讨论”，并对提交的数据包“充满信心”。FDA 已将该申请的审评期限延长三个月，预计将在4月5日前作出决定。

RBC 的 Issi 指出，一些投资者感受到，FDA 领导层（包括专员 Marty Makary）此前公开强调的“灵活性”与近期具体决定之间存在落差。Stifel 的 Matteis 表示，这种落差促使部分投资者下调了对那些依赖 FDA 接受一定“灵活性数据”的公司成功概率预期。

MPM BioImpact 管理合伙人 Christiana Bardon 则表示，对于数据“明确”的公司，前景相对清晰。她关注的问题在于，FDA 应在多大程度上加快审批，以尽快将药物带给存在巨大未满足需求的患者。

一名要求匿名的高级 FDA 官员在周四接受记者采访时表示，FDA 并未改变其立场，即“合理预测疗效的生物标志物可以支持加速批准，非随机数据也可以支持完全批准”，并称相关标准“是明确的”。

该官员举例称，如果针对阿尔茨海默病或亨廷顿病的治疗在严重患者中使用后，患者“立即且显著好转”，“你让一个阿尔茨海默病患者从护理院走出来，或者一个晚期亨廷顿病患者突然无症状”，那么“只需两三个患者就能获得完全监管批准”。

这名官员补充说，FDA 只有在“病情异质性大、信念强烈、治疗具侵入性或潜在危害、疗效难以检测且自我欺骗可能性高”时，才会要求随机对照数据。

在监管表态与企业反馈存在分歧的背景下，市场对未来一批罕见病及其他难治疾病管线药物的审批路径仍保持高度关注。