宾夕法尼亚大学工程师团队开发出一种新型脂质纳米颗粒（LNP）递送平台，旨在缓解实体肿瘤免疫治疗中常见的T细胞耗竭问题。研究显示，该平台通过同时递送阻断免疫抑制通路的药物与免疫激活mRNA，在结肠癌动物模型中实现对既有肿瘤的清除并降低复发风险。相关论文发表于《自然纳米技术》。

研究团队指出，T细胞是识别并清除癌细胞的关键免疫细胞，但在实体肿瘤微环境中常出现功能衰退。多种肿瘤可产生名为IDO的酶以抑制免疫活性，叠加肿瘤内部养分匮乏与抑制信号等因素，T细胞会逐渐失去增殖、分泌关键信号分子及杀伤肿瘤细胞的能力，形成所谓“耗竭”状态。研究人员认为，这一过程是实体肿瘤免疫疗法推进中的重要障碍。

该团队提出的解决思路是以单一纳米颗粒同时应对两类影响因素：一方面递送阻断IDO的药物，另一方面递送指导细胞产生免疫刺激蛋白的mRNA。论文通讯作者、宾夕法尼亚大学生物工程副教授Michael J. Mitchell表示，传统免疫疗法往往高度特异，而该研究尝试以“重新激活T细胞”为核心机制，减少对患者特异性调整的依赖。

在载体设计上，研究人员并未将两种成分简单混装，而是将IDO抑制剂通过化学方式连接到LNP的关键组分——可离子化脂质上。可离子化脂质在纳米颗粒进入细胞及释放载荷过程中发挥重要作用。研究团队称，此前已有工作将类似药物连接到LNP的胆固醇等组分上，但将药物共轭到可离子化脂质本身的做法在该研究中被首次报道。由此形成的“前药”脂质纳米颗粒（pLNP）可在肿瘤内释放IDO抑制剂，同时递送mRNA以诱导肿瘤细胞产生白介素-12（IL-12）。

研究人员对比了多组对照条件。团队表示，单独递送IDO抑制剂或仅递送IL-12 mRNA均只能带来部分肿瘤控制，而将两种成分装入同一颗粒后诱发的免疫反应更强。在实验室细胞实验中，pLNP诱导的IL-12产量高于传统脂质纳米颗粒。

在结肠癌小鼠模型中，pLNP不仅抑制肿瘤生长，并在30天内几乎完全清除肿瘤。治疗后肿瘤组织中，CD8⁺杀伤性T细胞数量增加，免疫抑制性调节性T细胞减少，T细胞耗竭标志物PD-1水平降低。研究人员据此认为，肿瘤免疫微环境出现从“冷”肿瘤向免疫活性更高的“热”炎症肿瘤转变的迹象。

给药方式方面，研究显示肿瘤内注射pLNP几乎无毒性；相比之下，静脉注射虽能中度抑制肿瘤，但伴随循环炎症细胞因子与肝脏应激标志物升高，研究人员指出这与IL-12疗法已知副作用相符。

研究还观察到超出局部治疗范围的免疫效应：在小鼠两侧均有肿瘤的情况下，对一侧肿瘤进行纳米颗粒注射可使另一侧肿瘤缩小；在肿瘤被清除后，小鼠对肿瘤复发表现出抵抗。

研究团队强调，该疗法仍处于临床前阶段。下一步工作包括：在IL-12之外测试其他免疫刺激mRNA，以拓展可递送的免疫信号类型；开发可响应肿瘤微环境特征（如酸性、酶或氧化应激）的化学连接子，以更精细地调控药物释放；同时改进系统性递送策略。研究人员提到，静脉注射是临床常用途径，团队正探索通过添加肿瘤特异性抗体以减少肝脏积累并增强肿瘤靶向性。Mitchell表示，团队已在模型中验证平台可恢复实体肿瘤内免疫功能，后续将继续优化以提升临床转化潜力。